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Approfondimenti

A cura di Dott.ssa Maria Cristina Patrosso

SINDROME DI HERMANSKY-PUDLAK

Il presente scritto è stato tradotto e successivamente adattato dalla Dott.ssa Maria Cristina Patrosso dal documento originale inglese (Hermansky-Pudlak Sindrome – GeneReviews) presente sul seguente link del National Institutes of Health:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/
il suo utilizzo deve essere subordinato alla citazione riportata.

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA
La sindrome di Hermansky-Pudlak (HPS) è una malattia multisistemica (colpisce più organi e tessuti) caratterizzata da albinismo oculocutaneo, una diatesi emorragica derivante da un deficit di granuli di accumulo nelle piastrine, e, in alcuni casi, la fibrosi polmonare o colite granulomatosa. L'albinismo è caratterizzata da ipopigmentazione della pelle e dei capelli ed, a livello oculare, ridotta pigmentazione dell'iride con transilluminazione del medesimo, ridotto pigmento retinico, ipoplasia della fovea con significativa riduzione dell'acuità visiva (di solito nel range di 20/50 a 20/400), nistagmo, ed un incrocio delle fibre del nervo ottico. Il colore dei capelli va dal bianco al marrone, così come il colore della pelle varia dal bianco all'oliva. La diatesi emorragica può provocare ecchimosi, epistassi frequente, sanguinamento gengivale, emorragia post-partum, sanguinamento del colon, e sanguinamento prolungato durante le mestruazioni o dopo l'estrazione del dente, la circoncisione, e altri interventi. La gravità dei problemi di sanguinamento può essere molto variabile, da lievi ematomi ad emorragie minacciose per la vita. Alcuni bambini affetti dalla malattia possono presentare sanguinamenti in seguito ad interventi di chirurgia minore.
La Fibrosi polmonare si manifesta in genere in età adulta (entro la terza decade) e può progredire in modo grave nel giro di un decennio. La Colite granulomatosa è grave in circa il 15% degli affetti. La malattia intestinale di solito non si manifesta prima dell'adolescenza, benché in alcuni casi appaia già in infanzia.

DIAGNOSI E TEST
Il sospetto diagnostico di HPS si pone all’osservazione di un fenotipo albino associato a episodi di frequente diatesi emorragica. La conferma può essere fatta mediante il test di aggregazione piastrinica o con la microscopia elettronica per lo studio dei corpi densi a livello delle piastrine. Lo studio molecolare viene eseguito mediante la sequenza dei geni associati alla patologia per la ricerca delle mutazioni in HPS1, AP3B1 (HPS2), HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1 (HSP7), BLOC1S3 (HPS8) e PLDN (HPS9) solo in ambito di ricerca ad eccezione del test molecolare del gene HPS1 per le persone del nord-ovest portoricano e del test molecolare del gene HPS3 per gli individui del centro portoricano o ebrei Ashkenazi.

LA GESTIONE DEL PAZIENTE
A livello oculistico è possibile effettuare la correzione degli errori di rifrazione e l'uso di ausili per l’ipovisione.
Per le ferite della pelle con sanguinamento prolungato è utile l’applicazione di prodotti di tipo emostatico come il “Gelfoam”.
L’utilizzo di Desmopressina è raccomandato per l'estrazione dei denti del giudizio e le procedure invasive.
Trasfusioni piastriniche o/e di globuli rossi sono indicate in occasione di interventi chirurgici o di sanguinamento prolungato.
Per i casi di grave Fibrosi polmonare si può aiutare il paziente con la somministrazione di ossigeno mentre l’utilizzo di steroidi o altri agenti anti-infiammatori e/o Remicade® è prescrivibile per i pazienti con colite granulomatosa.

PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE SECONDARIE
- protezione della pelle dal sole.
- utilizzo di un braccialetto medico che descriva il difetto funzionale delle piastrine.
- tempestivi trattamenti delle infezioni polmonari per ottimizzare la funzione polmonare prima dello sviluppo di fibrosi polmonare mediante terapie immunizzanti contro l'influenza e vaccini contro lo pneumococco, regolare e moderato esercizio fisico.

MONITORAGGIO
- esame annuale oculistico.
- esame annuale dermatologico per cheratosi solari (lesioni precancerose), carcinoma a cellule basali, carcinoma a cellule squamose.
- test annuale di funzionalità polmonare in pazienti di oltre 20 anni.
- attenta osservazione per i sintomi della colite (ad esempio, crampi, aumento del muco nelle feci, sanguinamento rettale).

FARMACI / CONDIZIONI DA EVITARE
- prodotti contenenti aspirina.
- il fumo di sigaretta.

TEST DI PARENTI A RISCHIO
La valutazione dei fratelli apparentemente sani di pazienti già diagnosticati come affetti da Sindrome di Hermansky-Pudlak può produrre una diagnosi positiva.

CONSULENZA GENETICA
HPS è ereditata come patologia autosomica recessiva: è necessaria la presenza di due difetti genetici in due distinti cromosomi perché la patologia si manifesti. Al momento del concepimento, ogni figlio di una coppia formata da due portatori sani ha una probabilità del 25% di essere affetto, 50% di probabilità di essere un soggetto portatore sano e una probabilità del 25% di non possedere nessun difetto genetico.

APPROFONDIMENTO RIGUARDANTE LA DIAGNOSI CLINICA

La diagnosi di sindrome Hermansky-Pudlak (HPS) è stabilita da evidenze cliniche di albinismo oculocutaneo in combinazione con una diatesi emorragica di gravità variabile [Gahl et al 1998].

La diagnosi di albinismo oculocutaneo è stabilita in presenza di ipopigmentazione della pelle e dei capelli all'esame fisico associata ai seguenti segni oculari:
- Nistagmo
- Ridotto pigmento dell'iride con transilluminazione
- Riduzione del pigmento retinico all'esame del fondo
- Ipoplasia della fovea associata a significativa riduzione della acuità visiva
- Chiasma delle fibre del nervo ottico

ANALISI BIOCHIMICHE
Assenza di corpi densi piastrinici.
Attualmente, condizione essenziale per la diagnosi di HPS è l’assenza di corpi densi all’analisi di microscopia elettronica delle piastrine. Su stimolazione delle piastrine, i corpi densi, che contengono ADP, ATP, serotonina, calcio e fosfato, rilasciano il loro contenuto in modo da attrarre altre piastrine. Questo processo costituisce la risposta secondaria di aggregazione, che non può verificarsi in assenza di corpi densi. Ci sono normalmente 4-8 corpi densi per piastrina; non ce ne sono in piastrine di individui con HPS.

COAGULAZIONE
- La risposta di aggregazione secondaria delle piastrine è compromessa.
- Il tempo di sanguinamento è generalmente prolungato.
- L’attività dei fattori della coagulazione e delle piastrine sono normali.
Ceroide di Lipofuscina La dimostrazione di un complesso proteina-lipide giallo, auto fluorescenti e amorfo, chiamato ceroide di lipofuscina, nel sedimento urinario e di cellule parenchimali è caratteristica di HPS, tuttavia, questo dato di laboratorio non è utilizzato nella diagnosi.

TEST GENETICI MOLECOLARI
I geni HPS1, AP3B1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S3 e PLDN sono ad oggi noti per essere associati con HPS.
Molto probabilmente esistono altri geni ancora sconosciuti associati alla Sindrome.
A seconda della manifestazione clinica si può ipotizzare quale sia il gene coinvolto e quindi seguire una possibile strategia di ricerca molecolare:
- In una persona di origine nord-ovest portoricana, viene subito indagata la delezione in HPS1.
- In una persona del centro portoricano o ebrei Ashkenazi l’indagine molecolare si deve orientare su mutazioni in HPS3.

Per altre persone, l'ordine di test può dipendere dalla gravità del quadro clinico, l'acuità visiva fornisce una misura approssimativa di gravità:
- Gli individui gravemente colpiti possono essere testati inizialmente per HPS1 e HPS4.
- Gli individui moderatamente colpiti possono essere testati per HPS3, HPS5 o HPS6.
- Se un paziente ha neutropenia o infezioni sin da bambino, deve essere considerato il gene AP3B1.

VARIANTI PATOLOGICHE ENDEMICHE
Nella forma associata al gene HPS1 esiste una mutazione (una duplicazione di 16 basi di DNA) che colpisce il 75% degli individui di discendenza portoricana, così come è frequente nella stessa popolazione una delezione di un lungo tratto di DNA nel gene HPS3.

PREVALENZA
HPS si verifica in tutto il mondo ed ha una prevalenza stimata di 1:500.000 a 1:1.000.000 in popolazioni ad eccezione del Puerto Rico.
La prevalenza di HPS1 nel nord-ovest di Puerto Rico è 1:1800. HPS1 è stata riportata in una piccola isola in un villaggio svizzero e come genetica isolare in Giappone.
HPS3 si presenta come isolato genetico nel centro di Porto Rico.

DESCRIZIONE CLINICA
OCCHI - Quasi tutti i bambini con albinismo dovuto a HPS hanno nistagmo alla nascita, spesso notato dai genitori in sala parto o da un medico. I bambini con HPS possono anche avere nistagmo periodico alternato con vaghi movimenti oculari e mancanza di attenzione visiva. Il medico oculista inizialmente fa diagnosi di albinismo.
Il nistagmo può essere molto veloce nei primi anni di vita, e in generale con il tempo rallenta, ma quasi tutti gli individui con albinismo hanno nistagmo per tutta la vita. Lo sviluppo del pigmento dell'iride o della retina non influisce sul nistagmo. Il nistagmo è più evidente quando un individuo è stanco o ansioso e meno marcata quando è ben riposato e rilassato.
La fotofobia può essere accompagnata da una grave ipoplasia della fovea.
Il colore dell'iride può rimanere blu o diventare verde/nocciola o marrone/beige. La transilluminazione del globo può essere completa o può mostrare macchie o striature peripupillari che appaiono come raggi di una ruota di carro. L'acuità visiva, di solito varia tra 20/50 e 20/400, solitamente è 20/200 e rimane costante dopo la prima infanzia.
Strabismo alternato è tipico di molti individui con albinismo ma non è generalmente associato con lo sviluppo di ambliopia.

PELLE/CAPELLI - Il colore dei capelli va dal bianco al marrone, e può occasionalmente scurire con l'età. Il colore della pelle può essere bianco a oliva, ma è generalmente almeno una tonalità più chiara di quella di altri membri della famiglia.
L'esposizione al sole della pelle leggermente pigmentata per molti anni può portare a ispessimento e ruvidità della pelle (pachydermia), a cheratosi solari (lesioni precancerose) e tumori della pelle. Esiste il rischio di sviluppare sia carcinoma a cellule basali che a cellule squamose. Anche se melanociti della pelle sono presenti in individui con HPS, il melanoma è raro.

DIATESI EMORRAGICA - La diatesi emorragica dei pazienti HPS è dovuta dall'assenza dei granuli densi nelle piastrine, il contingente dei granuli alfa è normale. Gli individui affetti hanno una marcata variabilità nella manifestazione delle ecchimosi, epistassi, sanguinamento gengivale, emorragia post-partum, sanguinamento del colon e prolungato sanguinamento durante l'estrazione dei denti o dopo le mestruazioni, la circoncisione o altri interventi chirurgici. Tipicamente, i tagli sanguinano più a lungo del solito, ma guariscono normalmente. In genere compaiono lividi al momento della prima deambulazione. Epistassi si verifica nell'infanzia e diminuisce dopo l'adolescenza. I cicli mestruali possono essere pesanti e irregolari. Sanguinamento prolungato dopo l'estrazione del dente può portare alla diagnosi di HPS. I pazienti con colite possono sanguinare abbondantemente anche per via rettale. Il dissanguamento come complicanza del parto, traumi, o chirurgia è estremamente raro.

FIBROSI POLMONARE - La fibrosi polmonare di pazienti HPS si manifesta tipicamente nel terzo decennio e di solito è fatale nel giro di un decennio. La fibrosi polmonare è stata descritta in gran parte in individui con HPS1 del nord-ovest Porto Rico ma si verifica anche in altri individui con HPS1 o HPS4. Ad oggi non è stato riportato per HPS3, HPS5 o HPS6 alcun caso di Fibrosi polmonare anche se vi è evidenza di questa complicanza in alcune persone con HPS2. La fibrosi consiste in una progressiva malattia polmonare restrittiva, con un decorso estremamente variabile.

COLITE - La colite granulomatosa con sanguinamento di questi pazienti è simile a quella della malattia di Crohn e si presenta, in media, all'età di 15 anni, con ampia variabilità. La colite è grave nel 15% dei casi e richiede occasionalmente colectomia.
Segni obiettivi di colite sono stati trovati soprattutto in persone con HPS1 o HPS4. Anche se il colon è principalmente coinvolto in HPS, qualsiasi parte del tubo digerente, tra cui la gengiva, può essere interessato.



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